Енавогліфлозин зменшує тяжкість раннього сепсис-асоційованого гострого пошкодження нирок у мишачій моделі з перев’язуванням і пункцією сліпої кишки

Анотація

Сепсис часто ускладнюється гострим пошкодженням нирок (ГПН), у розвитку якого важливу роль відіграють запалення, оксидативний стрес, пошкодження ниркових канальців і загибель клітин. У цьому дослідженні оцінювали здатність енавогліфлозину зменшувати тяжкість ГПН у моделі сепсису, індукованого перев’язуванням і пункцією сліпої кишки.

Методи. Двадцять чотири самці мишей були розподілені на чотири експериментальні групи: псевдооперовані тварини (Sham), перев’язування та пункція сліпої кишки (CLP), CLP із введенням диметилсульфоксиду та CLP із введенням енавогліфлозину. Енавогліфлозин вводили внутрішньоочеревинно в дозі 1 мг/кг за 1 годину до операції CLP. Через 24 години після операції відбирали зразки крові та тканини нирок. Для оцінки функції нирок визначали концентрацію креатиніну в сироватці крові, а в тканині нирок методом імуноферментного аналізу (ІФА) визначали рівні молекули пошкодження нирок-1 (KIM-1), ядерного фактора каппа B (NF-κB), малонового діальдегіду (MDA), каспази-3 та ядерного фактора, пов’язаного з еритроїдним фактором 2 (Nrf2). Також проводили гістологічне дослідження тканини нирок із забарвленням гематоксиліном та еозином і визначали ступінь пошкодження нирок за бальною шкалою.

Результати. У мишей групи CLP концентрація креатиніну сироватки крові була значно вищою, ніж у псевдооперованих тварин (2,240 ± 0,2546 проти 0,4307 ± 0,05516 мг/дл; p < 0,0001). Введення енавогліфлозину тваринам групи CLP супроводжувалось зниженням концентрації креатиніну (1,117 ± 0,1276 проти 2,240 ± 0,2546 мг/дл; p < 0,01). Порівняно з групою CLP, введення енавогліфлозину супроводжувалось значним зниженням у тканині нирок рівня маркера канальцевого пошкодження KIM-1 (359,3 ± 12,30 проти 461,4 ± 18,32 пг/мл; p < 0,001), медіатора запалення NF-κB (844,7 ± 20,09 проти 1429 ± 11,38 пг/мл; p < 0,0001), маркера оксидативного стресу MDA (204,5 ± 18,79 проти 320,6 ± 23,51 нг/мл; p < 0,01) та пов’язаної з апоптозом каспази-3 (7,726 ± 0,4581 проти 10,21 ± 0,5911 нг/мл; p < 0,05). Водночас рівень Nrf2 у тканині нирок був значно вищим у мишей, які отримували енавогліфлозин, порівняно з групою CLP (4383 ± 123,6 проти 3210 ± 117,6 пг/мл; p < 0,0001), що свідчить про посилення антиоксидантної відповіді. За результатами гістологічного дослідження миші, які отримували енавогліфлозин, мали нижчий бал пошкодження ниркової тканини порівняно з тваринами групи CLP [0,0 (0,0–1,0) проти 3,5 (3,0–4,0); p < 0,05].

Висновки. Енавогліфлозин зменшував тяжкість ГПН, що проявлялось зменшенням канальцевого пошкодження, запалення та оксидативного стресу, а також посиленням антиоксидантної відповіді. Подальші дослідження необхідні для уточнення механізмів дії енавогліфлозину та оцінки перспектив його застосування у пацієнтів із сепсисом.